Las herramientas de la química están demostrando ser imprescindibles para el avance de la glicobiología al posibilitar el estudio de la función biológica de los oligosacáridos y glicoconjugados a nivel molecular y el desarrollo de nuevos agentes terapéuticos basados en carbohidratos y glicomiméticos. La diversidad estructural de los oligosacáridos, muy superior a la de las proteínas y ácidos nucleicos, hacen de este área un campo abonado para el desarrollo de nuevos métodos y técnicas de síntesis orientadas a la preparación de quimiotecas y a la generación de diversidad. Las líneas de nuestra investigación actual tienen como principal objetivo la aplicación de las herramientas de la química para resolver problemas en glicobiología, con especial atención al estudio de la interacción de los carbohidratos con sus proteínas diana y al desarrollo de compuestos glicomiméticos que pudieran tener aplicación como nuevos agentes terapéuticos o de utilidad en agricultura como antifúngicos o insecticidas. En particular, nuestra actividad investigadora se ha desarrollado hasta ahora en el campo de la química de oligosacáridos, glicoconjugados y glicomiméticos, centrándose fundamentalmente, aunque no exclusivamente, en los aspectos sintéticos con el objetivo de preparar nuevas moléculas con un interés claramente definido desde el punto de vista estructural y/o de su actividad biológica.

 

Las líneas de investigación que hemos desarrollado hasta la fecha han cubierto dos aspectos diferenciados:

a) Desarrollo de nueva metodología de síntesis.

b) Aplicación de la nueva metodología desarrollada a la preparación de productos naturales y análogos estructuralmente modificados para el estudio de su actividad in vitro frente a diversas dianas biológicas.

 

En relación con el primer aspecto, nuestra investigación se ha centrado en dos líneas específicas:

 

El objetivo de esta línea es el desarrollo de nuevos procesos de formación de enlaces carbono-carbono mediante reacciones de acoplamiento reductivo intra- o intermolecular promovido por lantánidos o metales de transición de baja valencia. Estos procesos son en general altamente estereoselectivos y, por su carácter radicalario, transcurren en condiciones muy suaves, siendo especialmente apropiados para la preparación de sistemas altamente funcionalizados. Además, permiten su implementación en secuencias de reacción en cascada que combinan etapas radicalarias y aniónicas. Hemos aplicado con éxito esta metodología a la síntesis de diversos productos naturales con estructura de ciclitol (inositoles, conduritoles, valiolona, trehazolina, hopanoides bacterianos) o de C-glicósido. Algunos de los nuevos métodos que hemos desarrollado han sido adoptados por otros grupos (K. C. Nicolaou, T. Naito, P. Sinaÿ, entre otros) para la síntesis de diversos productos naturales complejos.

 

Esta es una línea de trabajo que hemos iniciado recientemente en nuestro grupo y que está dirigida al desarrollo de nuevos métodos y estrategias para la síntesis eficiente de oligosacáridos en disolución que aceleren y simplifiquen de forma significativa las etapas de purificación. En particular, los objetivos iniciales marcados son el desarrollo de nuevos reactivos, agentes secuestrantes, grupos protectores y grupos activadores soportados en polímeros insolubles o marcados químicamente con etiquetas “solubles” y su aplicación a la preparación de oligosacáridos naturales de interés biológico mediante procedimientos susceptibles de ser automatizados y paralelizados.

Como se ha indicado anteriormente, hemos desarrollado también dos líneas de investigación aplicada:

 

El objetivo de esta línea es el diseño, síntesis y evaluación de inhibidores análogos de sustrato o de estado de transición de las enzimas implicadas en la biosíntesis y el metabolismo de los carbohidratos y glicoconjugados, en especial las enzimas glicosidasas. Estos inhibidores son de gran utilidad como herramientas para el estudio del mecanismo de reacción de estas enzimas y de la función biológica de los glicoconjugados, así como posibles agentes terapéuticos en enfermedades metabólicas e infecciones microbianas. En particular, haciendo uso de la nueva metodología de síntesis desarrollada en la Línea 1, hemos preparado una serie de inhibidores naturales de glicosidasas y análogos estructuralmente modificados, alguno de los cuales ha presentado valores de constante de inhibiciónde orden nanomolar. Uno de los nuevos inhibidores sintetizados ha sido la 1-tiatrehazolina, un análogo no natural de la trehazolina que es un potente inhibidor de trehalasas con una actividad similar, pero mucho más estable que el inhibidor natural. Este compuesto ha permitido la determinación de la primera estructura cristalina de una enzima trehalasa, en colaboración con el grupo del Prof. G. J. Davies de la Universidad de York.

 

El objetivo de esta línea es la preparación de sistemas híbridos orgánico-inorgánicos basados en silsesquioxanos oligoméricos poliédricos (POSS) funcionalizados para la presentación multivalente de carbohidratos. Los POSS son un tipo muy interesante de armazones moleculares que están teniendo en la actualidad un fuerte impacto en ciencia de materiales, tanto para la preparación de estructuras híbridas orgánico-inorgánicas como en el desarrollo de nuevos catalizadores. Debido a su composición química (RSiO_1.5)_n estos compuestos pueden considerarse como híbridos entre la sílica (SiO₂) y las siliconas (R₂SiO)_n. Gracias a su armazón inorgánico rígido, estos compuestos y sus derivados poseen una elevada estabilidad térmica y química. Los POSS se preparan de forma muy simple por condensación hidrolítica de organosilanos trifuncionalizados monoméricos. Muchos de estos compuestos se encuentran disponibles comercialmente a través de Aldrich o de Hybrid Plastics, Inc. El empleo de POSS T₈ (cúbico octaméricos) como núcleos de moléculas dendrímeras es especialmente atractivo dado que su estructura poliédrica permite la preparación de dendrímeros de simetría esferoidal con un elevado número de grupos terminales empleando un número de etapas de reacción inferior a las necesarias con otros núcleos más convencionales.

 

Además de estas líneas propias, nuestro grupo ha participado en el diseño y dirección del trabajo de síntesis en diversas líneas de investigación en colaboración con otros grupos y en varios contratos de investigación con empresas farmacéuticas:

1. Colaboraciones con otros grupos de investigación:

            a) Modificación de antibióticos aminoglicosídicos y estudio de su interacción con RNA y enzimas de resistencia bacteriana a antibióticos (con el Dr. J. L. Asensio, CSIC).

            b) Estudio de enlaces de hidrógeno cooperativos en sistemas modelo basados en carbohidratos (con la Dra. C. Vicent, CSIC).

            c) Preparación de colorantes fluorescentes anclados en silsesquioxanos oligoméricos poliédricos (con el Prof. R. Sastre y la Dra. Inmaculada García-Moreno, CSIC).

2. Contratos con empresas:

            a) Síntesis de derivados de lactosa parcialmente protegidos o selectivamente activados con grupos nucleófugos (Empresa: CIJISA).

            b) Síntesis estereoselectiva del antifúngico GM222712 (Empresa: Glaxo-Wellcome, S.A.).

            c) Librerías combinatorias de glicomiméticos (Empresa: Glaxo-Wellcome, S.A.).

            d) Síntesis de librerías de compuestos con potencial actividad antifúngica (Empresa: Glaxo-Wellcome, S.A.).

            e) Síntesis de librerías de compuestos con potencial actividad antibacteriana (Empresa: GlaxoSmithKline, S.A.).

 

1.         Trastoy, B.; Pérez-Ojeda, M. E.; Sastre, R.; Chiara, J. L. Octakis(3-azidopropyl)octasilsesquioxane: A Versatile Nano-Building Block for the Efficient Preparation of Highly Functionalized Cube-Octameric POSS Frameworks by “Click” Assembly. Chem. Eur. J. 2010, (en prensa).

2.         Sastre, R.; Martin, V.; Garrido, L.; Chiara, J. L.; Trastoy, B.; Garcia, O.; Costela, A.; Garcia-Moreno, I. Dye-Doped Polyhedral Oligomeric Silsesquioxane (POSS)-Modified Polymeric Matrices for Highly Efficient and Photostable Solid-State Lasers. Adv. Funct. Mater. 2009, 19, 3307-3316.

3.         Encinas, L.; Chiara, J. L. Lipophilic thioglycosides for the solution-phase synthesis of oligosaccharides using biphasic liquid-liquid separation. Eur. J. Org. Chem. 2009, 2163-2173.

4.         Encinas, L.; Chiara, J. L. Polymer-Assisted Solution-Phase Synthesis of Glycosyl Chlorides and Bromides Using a Supported Dialkylformamide as Catalyst. J. Comb. Chem. 2008, 10, 361-363.

5.         Chiara, J. L.; Bobo, S.; Sesmilo, E. Stereoselective synthesis of branched cyclopentitols by titanium(III)-promoted reductive cyclization of 4-oxiranylaldehydes and 4-oxiranyl ketones derived from hexoses. Synthesis 2008, 3160-3166.

6.         Vacas, T.; Alvarez, E.; Chiara, J. L. Phthalimides as Exceptionally Efficient Single Electron Transfer Acceptors in Reductive Coupling Reactions Promoted by Samarium Diiodide. Org. Lett. 2007, 9, 5445-5448.

7.         Gibson, R. P.; Gloster, T. M.; Roberts, S.; Warren, R. A. J.; Storch de Gracia, I.; Garcia, A.; Chiara, J. L.; Davies, G. J. Molecular basis for trehalase inhibition revealed by the structure of trehalase in complex with potent inhibitors. Angew. Chem., Int. Ed. 2007, 46, 4115-4119.

8.         Chiara, J. L. N-silylarylamines. Science of Synthesis 2007, Vol. 31b, 1697-1710.

9.         Chiara, J. L. N-borylarylamines. Science of Synthesis 2007, Vol. 31b, 1711-1723.

10.       Chiara, J. L. N-haloarylamines. Science of Synthesis 2007, Vol. 31b, 1725-1737.

11.       Chiara, J. L.; Garcia, A.; Sesmilo, E.; Vacas, T. 1-Silyl-2,6-diketones: Versatile Intermediates for the Divergent Synthesis of Five- and Six-Membered Carbocycles under Radical and Anionic Conditions. Org. Lett. 2006, 8, 3935-3938.

12.       Bastida, A.; Hidalgo, A.; Chiara, J. L.; Torrado, M.; Corzana, F.; Perez-Canadillas, J. M.; Groves, P.; Garcia-Junceda, E.; Gonzalez, C.; Jimenez-Barbero, J.; Asensio, J. L. Exploring the Use of Conformationally Locked Amino-Glycosides as a New Strategy to Overcome Bacterial Resistance. J. Am. Chem. Soc. 2006, 128, 100-116.

13.       Chiara, J. L.; Storch de Gracia, I.; Garcia, A.; Bastida, A.; Bobo, S.; Martin-Ortega, M. D. Synthesis, inhibition properties, and theoretical study of the new nanomolar trehalase inhibitor 1-thiatrehazolin: Towards a structural understanding of trehazolin inhibition. ChemBioChem 2005, 6, 186-191.

14.       Chiara, J. L.; Garcia, A.; Cristobal-Lumbroso, G. Ketone-Imide versus Ketone-Oxime Reductive Cross-Coupling Promoted by Samarium Diiodide: New Mechanistic Insight Gained from a Failed Aminocyclopentitol Synthesis. J. Org. Chem. 2005, 70, 4142-4151.

15.       Chiara, J. L.; Garcia, A. Control of diastereoselectivity in C=O/C=N reductive cyclizations using an intramolecularly tethered hydrazone. Synlett 2005, 2607-2610.

16.       Chiara, J. L.; Encinas, L.; Diaz, B. A study of polymer-supported bases for the solution phase synthesis of glycosyl trichloroacetimidates. Tetrahedron Lett. 2005, 46, 2445-2448.

17.       Chiara, J. L. Vinyl- and Arylnitrogen Compounds. In Comprehensive Organic Functional Group Transformations II, Elsevier:2005, Vol. 2, pp. 709-852.

18.       Asensio, J. L.; Hidalgo, A.; Bastida, A.; Torrado, M.; Corzana, F.; Chiara, J. L.; Garcia-Junceda, E.; Canada, J.; Jimenez-Barbero, J. A Simple Structural-Based Approach to Prevent Aminoglycoside Inactivation by Bacterial Defense Proteins. Conformational Restriction Provides Effective Protection against Neomycin-B Nucleotidylation by ANT4. J. Am. Chem. Soc. 2005, 127, 8278-8279.

19.       Vicente, V.; Martin, J.; Jimenez-Barbero, J.; Chiara, J. L.; Vicent, C. Hydrogen-bonding cooperativity: Using an intramolecular hydrogen bond to design a carbohydrate derivative with a cooperative hydrogen-bond donor center. Chem. Eur. J. 2004, 10, 4240-4251.

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